Après avoir été élève dans une école jésuite, il étudie deux ans le métier d’acteur au Conservatoire d’Art Dramatique de Liège, puis un an de mise en scène de théâtre à l’INSAS, l’école des arts du spectacle de Bruxelles. Dès 1990, il réalise de nombreux films en Super 8. Il collabore ensuite à l’écriture de séquences humoristiques pour Canal+ : La Grande Famille, Nulle Part Ailleurs.
En 1999, il réalise le court-métrage Quand on est amoureux c’est merveilleux qui remporte le grand prix du Festival de Gérardmer. En 2004, il réalise son premier long métrage, Calvaire, avec Laurent Lucas et Jackie Berroyer, sélectionné à la Semaine de la critique du festival de Cannes 2005. En 2007, il tourne Vinyan en Thaïlande avec Emmanuelle Béart et Rufus Sewell ; le film sera en sélection officielle à la Mostra de Venise en 2008. En 2012, il tourne Colt 45, d’après un scénario de Fathi Beddiar, avec Gérard Lanvin et JoeyStarr, et produit par Thomas Langmann qui ne tient finalement pas ses promesses au niveau du budget, contraignant le réalisateur à supprimer de trop coûteuses scènes importantes. De surcroît, les deux vedettes font des caprices et refusent de revenir sur le plateau tant que Du Welz y serait aussi. Le producteur fait appel à Frédéric Forestier (réalisateur d’Astérix aux Jeux Olympiques), qui a régulièrement travaillé pour lui, afin de terminer le film, avec beaucoup de retard. Fabrice du Welz et le scénariste ont décidé de ne pas cautionner ce produit qui ne sort qu’en août 2014.
Il tourne ensuite Alléluia, libre adaptation du fait divers immortalisé en 1970 par le film Les Tueurs De La Lune de Miel où il retrouve l’acteur Laurent Lucas et qui, après Calvaire forme le deuxième volet de sa trilogie ardennaise. Le film est sélectionné à la Quinzaine des réalisateurs à Cannes en 2014.
En Mars / Avril 2015, il tourne Message From The King, produit par David Lancaster (Drive, Whiplash, Nightcrawler) et Stephen Cornwell (A Most Wanted Man) à Los Angeles avec une distribution de choix ; Chadwick Boseman, Luke Evans, Teresa Palmer, Alfredo Molina et Natalie Martinez.
Source : Wikipedia